renal denervation

Συμπαθητική Απονεύρωση Νεφρικών Αρτηριών (RDN)

Η Μέθοδος RDN (renal deνervation) για γιατρούς

Η αρτηριακή υπέρταση ή η υψηλή αρτηριακή πίεση είναι μια πολύ συνηθισμένη κατάσταση όπου η δύναμη με την οποία κινείται το αίμα μέσα στις αρτηρίες του σώματος είναι υψηλή, πράγμα που μπορεί να οδηγήσει σε διάφορα προβλήματα υγείας όπως είναι οι καρδιακές παθήσεις και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.

Τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης καθορίζονται από την ποσότητα του αίματος που εξωθεί η καρδιά σε κάθε καρδιακό παλμό και από την αντίσταση που συναντά η ροή αυτή του αίματος από τα τοιχώματα των αρτηριών μέσα στις οποίες κινείται. Όσο μεγαλύτερη ποσότητα αίματος εξωθείται και όσο στενότερες ή σκληρότερα τοιχώματα έχουν οι αρτηρίες τόσο μεγαλύτερη είναι η αρτηριακή πίεση.

Είναι σημαντικό ότι μπορεί κάποιος να έχει υψηλή αρτηριακή πίεση χωρίς να το γνωρίζει γιατί ακριβώς μπορεί να μην έχει καθόλου συμπτώματα. Όταν αυτά εμφανιστούν συνήθως προϋπάρχει αρτηριακή υπέρταση για πολλά χρόνια και επομένως είναι πολύ μεγάλης σημασίας η έγκαιρη διάγνωση αυτής της κατάστασης. Μετρώντας λοιπόν την αρτηριακή σας πίεση με ένα κλασικό ή ηλεκτρονικό πιεσόμετρο μπορείτε να διαπιστώσετε και μόνοι σας εάν πάσχετε από αρτηριακή υπέρταση και να επικοινωνήσετε το συντομότερο δυνατό με τον γιατρό σας.


Η συχνότητα της ανθεκτικής υπέρτασης δεν είναι επακριβώς γνωστή ωστόσο φαίνεται ότι το ποσοστό της ανθεκτικής υπέρτασης δεν πρέπει να υπερβαίνει το 5% στο γενικό υπερτασικό πληθυσμό (4). Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν δύο μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες από τις ΗΠΑ και την Ισπανία που προσδιορίζουν το ποσοστό της ανθεκτικής υπέρτασης σε 9-12% (5,6). Πραγματικά ωστόσο στοιχεία δείχνουν ότι με την κατάλληλη αντιμετώπιση των ασθενών επιτυγχάνεται ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης περίπου στο 95% των ασθενών.


Η ανθεκτική υπέρταση αποτελεί μία εξαιρετικά ετερογενή κλινική οντότητα, σημαντικό τμήμα της οποίας αποτελεί η «ψευδο-ανθεκτική» υπέρταση. Στην ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνονται:

α) ασθενείς με κακή συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή,

β) ασθενείς στους οποίους δεν μετράται σωστά η αρτηριακή πίεση,

γ) ασθενείς στους οποίους δεν δίνονται δόκιμοι θεραπευτικοί συνδυασμοί ή δίνονται υποθεραπευτικές δόσεις αντιϋπερτασικών φαρμάκων και ιδιαίτερα διουρητικών και

δ) ασθενείς με υπέρταση της «λευκής μπλούζας» [7]. Σε πρόσφατη μελέτη μεγάλου αριθμού ασθενών με ανθεκτική υπέρταση, το ποσοστό της υπέρτασης «λευκής μπλούζας» ανήλθε στο 37,5% των ασθενών [6].

Είναι λοιπόν εξαιρετικά σημαντικό πριν αποφασιστεί ότι ένας ασθενής έχει ανθεκτική υπέρταση, να εξετάζεται το είδος και η δοσολογία της φαρμακευτικής αγωγής, η συμμόρφωση των ασθενών σε αυτήν, καθώς και να αποκλείεται η υπέρταση της «λευκής μπλούζας» είτε με 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης είτε με μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι για μία εβδομάδα.

Ιδιαίτερα συχνή αιτία αρρύθμιστης υπέρτασης στους ασθενείς αυτούς είναι και η λήψη φαρμάκων που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση. Υπάρχουν πολλές τέτοιες φαρμακευτικές ουσίες όπως τα από του στόματος αντισυλληπτικά, τα κορτικοστεροειδή, τα αναβολικά στεροειδή, η κυκλοσπορίνη, η ερυθροποιητίνη, ορισμένοι νεότεροι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και συμπαθητικο-μιμητικές ουσίες (αποσυμφορητικά, κοκαΐνη). Ιδιαίτερη μνεία αξίζει στα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, είτε τα κλασικά είτε τους αναστολείς της κυκλο-οξυγενάσης II, τα οποία λαμβάνονται από μεγάλο τμήμα του πληθυσμού, συχνά χωρίς ιατρική συνταγή και προκαλούν τόσο αύξηση της αρτηριακής πίεσης όσο και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [8].

Τέλος μία ακόμη σημαντική και συχνά παραγνωρισμένη αιτία ανθεκτικής υπέρτασης είναι η έκπτυξη του ενδαγγειακού όγκου, είτε από υπερβολική κατανάλωση άλατος είτε από κατακράτηση νατρίου λόγω χρόνιας νεφρικής νόσου είτε από τη χρήση υποθεραπευτικών δόσεων διουρητικών. Δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις στην καθημερινή κλινική πράξη όπου ο περιορισμός του προσλαμβανομένου άλατος και η αύξηση της δόσεως των διουρητικών οδηγεί σε ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση.


Οι ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση εμφανίζουν αυξημένα ποσοστά δευτεροπαθούς υπέρτασης και ιδιαίτερα νεφρο-παρεγχυματική νόσο, νεφραγγειακή υπέρταση, σύνδρομο υπνικής άπνοιας και πρωτοπαθή αλδοστερονισμό [4].

Η υπέρταση απαντάται πολύ συχνά σε ασθενείς με χρόνια νεφρο-παρεγχυματική νόσο. Ωστόσο στην πλειονότητα των ασθενών αυτών δεν επιτυγχάνονται τα επίπεδα-στόχος (<130/80 mmHg) και τα ποσοστά ρύθμισης της αρτηριακής υπέρτασης είναι πολύ χαμηλά με αποτέλεσμα να παρατηρείται ανθεκτική υπέρταση σε ποσοστά άνω του 50% [4]. Σημαντικότατο ρόλο για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς αυτούς διαδραματίζει η σωστή χρήση των διουρητικών. Τα θειαζιδικά διουρητικά χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να χορηγούνται διουρητικά της αγκύλης, όπως η φουροσεμίδη. Λόγω όμως του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της φουροσεμίδης και του φαινομένου πέδησης (braking phenomenon) θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον δύο φορές ημερησίως και κατά προτίμηση τρεις ή τέσσερις εάν είναι δυνατόν. Ο περιορισμός του προσλαμβανόμενου άλατος είναι ιδιαίτερα σημαντικός στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο αλλά συχνά παραβλέπεται. Τέλος, μεγάλη αξία έχει ο προσδιορισμός του αποβαλλόμενου λευκώματος στα ούρα, καθώς η λευκωματουρία συνδέεται με πολύ μεγάλη αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Παλαιότερες μελέτες υποστήριζαν ότι ένας στους τρεις ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση πάσχει από νεφραγγειακή υπέρταση. Δυστυχώς, έως σήμερα δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία για την επίπτωσή της. Η νεφραγγειακή υπέρταση είναι αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας στη μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων (>90%) και απαντάται συχνότερα σε ηλικιωμένους, διαβητικούς, καπνιστές και σε ασθενείς με αθηροσκληρωτικές βλάβες σε άλλα αγγεία. Πραγματικά, ο ένας στους τέσσερις ασθενείς που υποβάλλεται σε στεφανιογραφία εμφανίζει στένωση των νεφρικών αρτηριών >70% που είναι αιμοδυναμικά και κλινικά σημαντική [9]. Η συντηρητική ή επεμβατική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών παραμένει αμφιλεγόμενη [10].

Το σύνδρομο υπνικής άπνοιας ίσως αποτελεί τη συχνότερη μορφή δευτεροπαθούς ανθεκτικής υπέρτασης και κλινικές μελέτες αναφέρουν συχνή επίπτωση της υπνικής άπνοιας σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση [11]. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης στο σύνδρομο υπνικής άπνοιας είναι αποτέλεσμα πολλαπλών παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Η δραστηριοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος από την υποξία κατά τις περιόδους άπνοιας φαίνεται ότι παίζει κυρίαρχο παθοφυσιολογικό ρόλο, ενώ η παχυσαρκία, η υπερβολική έκκριση λεπτίνης και η περίσσεια αλδοστερόνης φαίνεται ότι συμβάλλουν στην εμφάνιση ανθεκτικής υπέρτασης. Οι συσκευές συνεχούς θετικής πίεσης (CPAP) αποτελούν τη θεραπεία εκλογής στο σύνδρομο υπνικής άπνοιας, αλλά η πτωχή μακροχρόνια συμμόρφωση των ασθενώ και η σχετικά περιορισμένη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης περιορίζουν τη χρησιμότητά της στους ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση.

Ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός αποτελεί το συχνότερο ενδοκρινικό αίτιο δευτεροπαθούς ανθεκτικής υπέρτασης. Σε πρόσφατη όμως μελέτη σε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση φάνηκε ότι το ποσοστό πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού κυμααίνεται περίπου στο 11% [12]. Άλλα σπανιότερα ενδοκρινικά αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης είναι : το φαιοχρωμοκύττωμα, ο υπερθυρεοειδισμός, ο υποθυρεοειδισμός, το σύνδρομο Cushing, η μεγαλακρία, ο υπερπαραθυρεοειδισμός, το καρκινοειδές σύνδρομο και η συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων. Είναι λοιπόν προφανές ότι παρά τη σαφή υπερεκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης δευτεροπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, οι τελευταίοι θα πρέπει να υποβάλλονται σε ενδελεχή κλινικο-εργαστηριακό έλεγχο για τον αποκλεισμό δυνητικά θεραπεύσιμων αιτίων.


Σήμερα οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης φαίνεται να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης [13,14]. Η αλδοστερόνη που παράγεται από το φλοιό των επινεφριδίων και αποτελεί το τελικό προϊόν του άξονα, επιδρά στους αλατο-κορτικοειδικούς υποδοχείς των νεφρικών σωληναρίων και προκαλεί κατακράτηση νατρίου και ύδατος και αποβολή καλίου. Πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση δείχνουν ότι υπάρχει αύξηση του ενδαγγειακού όγκου στους ασθενείς αυτούς και τα επίπεδα της αλδοστερόνης στον ορό είναι ιδιαίτερα αυξημένα. Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης που επιτυγχάνεται είναι κατά μέσο όρο της τάξης των 20 mmHg για τη συστολική και 10 mmHg για τη διαστολική. Μάλιστα, η μεγάλη αυτή ελάττωση που παρατηρήθηκε στις μικρές μελέτες επιβεβαιώθηκε στη μελέτη ASCOT, όπου σπιρονολακτόνη προσετέθη ως τέταρτο φάρμακο (14).


Η παθοφυσιολογία της ανθεκτικής υπέρτασης είναι σύνθετη και πολλοί παράγοντες συμμετέχουν στην εμφάνιση της. Η παχυσαρκία, η ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η περίσσεια αλδοστερόνης, η κατακράτηση ύδατος και νατρίου με την επακόλουθη υπερφόρτωση όγκου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Φαίνεται όμως ότι το συμπαθητικό νευρικό σύστημα κατέχει κυρίαρχο ρόλο στην παθογένεια της ανθεκτικής υπέρτασης [15]. Πληθώρα πειραματικών και κλινικών δεδομένων υποδεικνύουν ότι πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού συστήματος, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη, οι αδιποκίνες, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η διαλείπουσα υποξία, η επίδραση της αλδοστερόνης στο ΚΝΣ και η διαταραχή της λειτουργίας των χημειο-υποδοχέων και των τασεο-υποδοχέων. Αρκετά από τα υπάρχοντα αντιυπερτασικά φάρμακα εξασκούν τη δράση τους μέσω καταστολής του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, όπως τα κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά, οι β-αποκλειστές και οι α-αποκλειστές. Παρά την ευρεία όμως χρήση των φαρμάκων αυτών στους ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητά τους είναι περιορισμένη, πιθανόν λόγω του ανεπαρκούς αποκλεισμού του συμπαθητικού συστήματος. Τα τελευταία έτη έχουν αναπτυχθεί και είναι στο στάδιο προχωρημένης κλινικής έρευνας δύο νέες επεμβατικές μέθοδοι για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης μέσω επίδρασης στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα: η διέγερση των καρωτιδικών τασεο-υποδοχέων (carotid baroreceptor stimulation) [16] και η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση (renal sympathetic denervation) [17]

Οι καρωτιδικοί τασεο-υποδοχείς αποτελούν σημαντικό τμήμα στην ομοιόσταση της αρτηριακής πίεσης. Είναι μηχανο-υποδοχείς που αισθάνονται τη διάταση του τοιχώματος των καρωτίδων από την ενδαρτηριακή πίεση και ρυθμίζουν τον τόνο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος προς την αντίθετη κατεύθυνση. Δηλαδή, η αυξημένη αρτηριακή πίεση οδηγεί σε διέγερση των καρωτιδικών υποδοχέων, ελάττωση του τόνου του συμπαθητικού συστήματος και επομένως ελάττωση της αρτηριακής πίεσης ενώ η υπόταση έχει τα αντίθετα αποτελέσματα. Την τελευταία πενταετία αναπτύχθηκε μία νέα συσκευή (Rheos device), η οποία διεγείρει συνεχώς τους καρωτιδικούς τασεο-υποδοχείς με σκοπό την πτώση της αρτηριακής πίεσης. Η συσκευή αποτελείται από έναν εξωτερικό προγραμματιστή, μία εμφυτεύσιμη μπαταρία και τις προεκτάσεις που καταλήγουν στα καρωτιδικά σωμάτια. Η μπαταρία της συσκευής μοιάζει με τον εμφυτεύσιμο βηματοδότη και προγραμματίζεται να διεγείρει συνεχώς τα άκρα της συσκευής που τοποθετούνται γύρω από τα καρωτιδικά σωμάτια με αγγειοχειρουργική επέμβαση. Τα έως τώρα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι παρατηρείται σημαντική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση που διατηρείται μακροχρόνια (3 έτη παρακολούθησης έως τώρα) [18]. Η συσκευή αυτή βρίσκεται σε μελέτες φάσης ΙΙΙ και αναμένονται τα αποτελέσματα τόσο σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση όσο και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Βέβαια, είναι μία επεμβατική μέθοδος που απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό και μπορεί να έχει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οπότε η θέση της στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης παραμένει αδιευκρίνιστη. Οι πρόσφατες τεχνικές βελτιώσεις στο μέγεθος της μπαταρίας και η ετερόπλευρη τοποθέτηση του διεγέρτη αντί της πρότερης αμφοτερόπλευρης, αναμένεται να ξεπεράσουν κάποια από τα υπάρχοντα προβλήματα.

Η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση αποτελεί μια άλλη ελκυστική νέα τεχνική αντιμετώπισης της ανθεκτικής υπέρτασης. Ο νεφρός έχει πυκνή συμπαθητική νεύρωση με προσαγωγές και απαγωγές ίνες που βρίσκονται γύρω από τις δύο νεφρικές αρτηρίες. Η διέγερση των προσαγωγών συμπαθητικών ινών οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ρενίνης, σε κατακράτηση ύδατος και νατρίου, καθώς και σε ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής. Οι απαγωγές συμπαθητικές ίνες διεγείρονται από τη νεφρική βλάβη ή την ισχαιμία, επιδρούν στο ΚΝΣ και αυξάνουν τον τόνο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Φαίνεται λοιπόν ότι η σχέση μεταξύ των νεφρών και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος είναι αμφίπλευρη: από τη μία η διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος έχει αρνητικές δράσεις στο νεφρό και από την άλλη η νεφρική βλάβη οδηγεί σε διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Δημιουργείται έτσι ένας φαύλος κύκλος που συμβάλλει στη δημιουργία και τη διατήρηση της ανθεκτικής υπέρτασης.

Η συμπαθεκτομή ήταν ιδιαίτερα δημοφιλής στα μέσα του προηγούμενου αιώνα, καθώς ήταν η μόνη αποτελεσματική μέθοδος για την αντιμετώπιση της κακοήθους υπέρτασης. Η μέθοδος αυτή όμως είχε πολλές και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και περιέπεσε στη λήθη με την ανακάλυψη των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Την τελευταία πενταετία όμως αναπτύχθηκε μία νέα μέθοδος εκλεκτικής νεφρικής συμπαθητικής απονεύρωσης. Μέσω ενός καθετήρα που εισάγεται από τη μηριαία και προωθείται στη νεφρική αρτηρία (Εικόνα), χορηγείται υψίσυχνο ρεύμα που οδηγεί σε καταστροφή των συμπαθητικών νευρικών ινών που βρίσκονται γύρω από τη νεφρική αρτηρία (catheter-based radiofrequency ablation). Η μέθοδος αυτή είναι ελάχιστα επεμβατική, σχετικά απλή και απαιτεί ελάχιστο χρόνο (30-40 min) για την συμπαθητική απονεύρωση και των δύο νεφρικών αρτηριών.

Η πρώτη κλινική μελέτη με τη μέθοδο αυτή επιβεβαίωσε την ορθότητα της θεωρίας ότι η εκλεκτική νεφρική συμπαθητική απονεύρωση οδηγεί σε ελάττωση της αρτηριακής πίεσης [19]. Η δεύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη που ακολούθησε επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της νεφρικής απονεύρωσης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση [20]. Φαίνεται μάλιστα ότι τα αποτελέσματα παραμένουν ικανοποιητικά για 2 χρόνια [21]. Η μέθοδος αυτή έχει εγκριθεί στην Ευρώπη και έχει εφαρμοσθεί έως τώρα σε περισσότερους από 1.000 ασθενείς με άριστη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Η μέθοδος αυτή οδηγεί όχι μόνο σε τοπική ελάττωση του τόνου του συμπαθητικού στους νεφρούς, αλλά και σε συστηματική ελάττωση σε όλον τον οργανισμό υποδηλώνοντας ότι επιτυγχάνεται καταστροφή τόσο των προσαγωγών όσο και των απαγωγών συμπαθητικών νευρικών ινών.

Υπάρχουν βέβαια αρκετά ερωτηματικά που πρέπει να απαντηθούν ως προς τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, καθώς και την επίδραση σε σκληρά καταληκτικά σημεία, πριν της την καθιέρωση της μεθόδου στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης. Οι ενδείξεις και οι αντενδείξεις της μεθόδου, η εφαρμογή της σε ηπιότερες μορφές υπέρτασης, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με χρόνια νεφρική νόσο καθώς και η θέση της στην αντιμετώπιση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και σε άλλες καταστάσεις με αυξημένο συμπαθητικό τόνο, απαιτούν περαιτέρω μελέτες και προσεκτική αξιολόγηση [22].


Η μέθοδος RDN
Εικόνα. Νεφρική συμπαθητική απονεύρωση. O οδηγός καθετήρας στο στόμιο της νεφρικής αρτηρίας και το άκρο του ειδικού καθετήρα απονεύρωσης που απελευθερώνει ενέργεια στο τοίχωμα της αρτηρίας.


  1. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension 2003; 42:1206-52.
  2. Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G., J Hypertens 2007; 25:1105-87
  3. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, et al. Hypertension 2008; 117:510-26.
  4. Resistant hypertension.Kaplan NM. J Hypertens 2005; 23:1441-4
  5. Prevalence of Resistant Hypertension in the United States, 2003-2008.Persell SD. Hypertension 2011; 57(6):1076-80
  6. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring.De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Armario P, et al. Hypertension 2011; 57:898-902.
  7. Adherence to medication. Osterberg L, Blashke T. N Engl J Med 2005; 353:487-97.
  8. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2 specific NSAIDs and non-NSAID analgesics. Whelton A. Am J Ther 2000; 7:63-74.
  9. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk veterans referred to cardiac catheterization. Aqel RA, Zoghbi GJ, Baldwin SA, Auda WS, Calhoun DA, Coffey CS, et al. J Hypertens 2003; 21:1157-1162.
  10. Revascularization versus medical therapy for renal artery stenosis.. ASTRAL Investigators, Wheatley K, Ives N, Gray R, Kalra PA, Moss JG, Baigent C, et al. N Engl J Med 2009; 361:1953-1962.
  11. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, et al. J Hypertens 2001; 19:2271-2277.
  12. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, Pimenta E, Aban I, Oparil S, Calhoun DA. Arch Intern Med 2008; 168:1159-64.
  13. Use of aldosterone antagonists in resistant hypertension. Calhoun DA. Progress Cardiovasc Dis 2006; 48:387-96.
  14. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, et al. Hypertension 2007; 49:839-45.
  15. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetic nervous system. Tsioufis C, Kordalis A, Flessas D, Anastasopoulos I, Tsiachris D, Papademetriou V, Stefanadis C., Int J Hypertens 2011; 1-7.
  16. Carotid baroreceptor stimulation as a therapeutic target in hypertension and other cardiovascular conditions.Doumas M, Guo D, Papademetriou V. Expert Opin Ther Targets 2009; 13:413-425.
  17. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension.Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Am J Cardiol 2010; 105:570-6.
  18. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-centre feasibility study.Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, Jordan J, Tordoir JJ, Mohaupt MG, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1254-1258.
  19. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multi-center safety and proof-of-principal cohort study.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, et al. Lancet 2009; 373:1275-1281.
  20. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial, SymplicityHTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. . Lancet 2010; 376:1903-9.
  21. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Symplicity HTN-1 Investigators. Hypertension 2011; 57:911-7.
  22. Interventional management of resistant hypertension. Doumas M, Douma S. Lancet 2009 Apr 11;373(9671):1228-30